1925'te Amerika'nın Georgia eyaletinde doğdu. On beş yaşındayken, deri vereminden mustarip olan babasını kaybetti. 1945'te Georgia Eyalet Üniversitesi'nden mezun oldu ve ertesi yıl Iowa Yazarlık Atölyesi'ne kabul edildi. 1951'de deri veremi teşhisi koyulması üzerine Georgia'daki aile çiftliğine geri döndü ve hayatının geri kalanını orada geçirdi. Koyu bir Katolik olan O'Connor çiftlikte yaşadığı süre boyunca Katolik teolojisi üzerine kitaplar okudu, zaman zaman inanç ve edebiyat üzerine konferanslar verdi. Hastalığıyla mücadele ettiği on üç yıl süresince yazdığı öyküler iki kitapta toplandı. Bunlardan ilki olan İyi İnsan Bulmak Zor 1955 yılında yayımlanırken, diğeri (Everything That Rises Must Converge) ölümünün ardından 1965 yılında yayımlandı. Kısa öykülerinin haricinde Wise Blood (1952) ve The Violent Bear It Away (1960) başlıklı iki roman da yazan O'Connor 1964 yılında hastalığının ilerlemesi sonucu öldü.